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LE BÂLE DU GLAUCOME 3

COMPTE RENDU DU CONGRES DE BÂLE 19-20 MARS 1999

 Le dernier congrès organisé à Bâle a permis de faire le point sur le traitement médical du glaucome et en particulier sur les avancées pharmacologiques et physiopathologiques nouvelles dans le domaine de la neuroprotection. Plusieurs travaux ont été, présentés ceux de N. Osborne (Oxford) avec des résultats expérimentaux chez l’homme et chez l’animal, ceux d’un neuro-biologiste B. Hicks (Strasbourg) et enfin un tour d’horizon des perspectives actuelles par A. Bron (Dijon).

Qu’est ce que la neuroprotection ?

La neuroprotection découle de la théorie neurogène du glaucome. Après les théories mécanique et vasculaire, on s’intéresse de plus en plus à une nouvelle approche de la neuropathie glaucomateuse. Celle-ci serait dûe à une dégénérescence progressive des cellules ganglionnaires. De nombreux travaux attestent de la réalité de cette mort cellulaire programmée dans la pathologie oculaire glaucomateuse avec comme corollaire l’apparition d’un déficit du champ visuel.

L’apoptose ou comment meurent les cellules ganglionnaires ?

En 1980, Quigley a montré chez le singe présentant un glaucome expérimental que les cellules ganglionnaires de la rétine étaient altérées au niveau de leur morphologie. Les noyaux des cellules sont fragmentés, les cytoplasmes contractés, aboutissant à la disparition des cellules sans réaction inflammatoire et sans trace apparente. C’est l’apoptose. N. Osborne nous rappelle que ces découvertes initiales ont été confirmées sur d’autres modèles expérimentaux de glaucome utilisant les techniques de marquage les plus récentes. B. Hicks nous a rappelé que les phénomènes de mort cellulaire jouent un rôle également dans le développement du système nerveux central. Pendant la vie embryonnaire de nombreuses cellules disparaissent par un processus d’apoptose. Les cellules ganglionnaires en excès peuvent être éliminées. Les neurotrophines jouent un rôle important dans la survie des neurones.
La mort des cellules ganglionnaires liée à l’apoptose présente deux phases : la phase initiale est induite par de nombreux stimuli qui peuvent être chimiques ou physiques. La phase secondaire est provoquée par les neurotoxiques endogènes ou exogènes.

Le point de vue d’un neuro-biologiste sur le rôle des facteurs de croissance

B. Hicks a souligné le rôle joué par les facteurs de croissance dans la survie cellulaire. Les facteurs de croissance sont des protéines qui interviennent dans la croissance et la prolifération des cellules. Pour les neurones, il s’agit d’un facteur de croissance nerveux appelé NGF (Nerve Growth Factor). Il est secrété par les cellules innervées par ces neurones. Il fait partie du même groupe de facteurs de croissance tel le facteur neurotrophique du cerveau ou BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) ; le BDNF est secrété par les cellules cibles du cerveau quand les cellules ganglionnaires entrent en contact avec elles. C’est par transport axonal rétrograde qu’il est conduit vers le corps cellulaire. La survie de ces cellules devient ainsi dépendante de ce facteur.
Donc dans l’hypothèse neurogène, l’interruption du flux des facteurs neurotrophiques pourrait entraîner l’apoptose des cellules ganglionnaires par blocage du transport axonal rétrograde chez l’homme, qu’il s’agisse d’un écrasement des fibres (théorie mécanique) où d’un écrasement des vaisseaux (théorie vasculaire) ; la cellule ganglionnaire serait privée des facteurs de survie indispensable à son activité. La seconde phase de l’apoptose ou mort cellulaire est induite par les neurotoxiques libérés lors de la phase de dégénérescence initiale.

L’action des neurotransmetteurs

C’est au niveau des synapses que les neurotransmetteurs jouent un rôle pour transmettre le signal neuronal de cellule en cellule. La libération de neurotransmetteurs à ce niveau est liée à la modification du potentiel électrique transmenbranaire qui dépend des canaux ioniques. Il existe des neurotransmetteurs excitateurs comme l’acétylcholine ou le glutamate qui ouvrent les canaux cationiques (Na+). A l’inverse les neurotransmetteurs inhibiteurs ouvrent les canaux anioniques (Cl-) c’est le GABA ou glycine. D’autres sont contrôlés par le glutamate, ce sont les canaux du récepteur NMDA. Ces canaux sont très perméables aux ions Ca++. On peut souligner ici le rôle de ces neurotransmetteurs excitateurs. En concentration trop importante, ils pourraient induire une mort cellulaire programmée dans un certain nombre de maladies neurologiques et en particulier dans la glaucome ; c’est souligner également le rôle du glutamate et du calcium intra cellulaire. En effet, de nombreux stimuli dont l’ischémie peuvent libérés en abondance le glutamate qui se concentre dans l’espace extra-cellulaire. Les récepteurs NMDA sont alors activés favorisant ainsi la concentration importante de calcium intra-cellulaire d’où libération de radicaux libres qui augmentent encore la concentration en glutamate toxique pour la cellule et aboutissant à une nécrose cellulaire. De nombreux travaux on pu mettre en évidence chez l’animal la toxicité du glutamate pour les cellules ganglionnaires de la rétine. Ainsi, des rats traités par le glutamate ont permis d’observer une excavation importante de la tête du nerf optique. Des travaux récents ont pu montrer une augmentation importante de la concentration en glutamate dans le vitré de patients présentant un glaucome primitif à angle ouvert. Cette nouvelle approche physiopathologique du glaucome est appelée théorie excito-toxique.

Comment piéger les radicaux libres ?

Parmi les médiateurs de l’apoptose, A. Bron a souligné le rôle des radicaux libres d’oxygène. Ils sont induits par différents stimuli tel que l’inflammation, mais surtout par l’ischémie. De nombreux enzymes telles que les catalases, peroxydases, ou superoxydes dismutases et des piégeurs de radicaux libres comme les vitamines C, E et le produit du gène bcl–2 constituent des défenses naturelles de l’organisme contre ces toxiques. L’activité délétère des radicaux libres peut ainsi être inhibée permettant d’appréhender une nouvelle approche thérapeutique du traitement médical du glaucome.

Quoi de neuf à l’horizon ?

Le traitement idéal du glaucome consisterait à abaisser la pression intra-oculaire, à augmenter le flux sanguin oculaire et à préserver les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires du risque d’apoptose.
Comme nous l’avons vu, les piégeurs de radicaux libres pourraient induire une neuroprotection. Ainsi la superoxyde dysmutase, en piégeant l’anion superoxyde libéré lors de l’ischémie, permet la recapture du glutamate extra-cellulaire. D’autres voies de recherche sont liées aux différents mécanismes de blocage, soit des récepteurs NMDA, soit des canaux calciques. C’est l’effet neuro-protecteur recherché induit par la baisse de la concentration intra-cellulaire de calcium, élément majeur pouvant déclencher l’apoptose des cellules ganglionnaires de la rétine.

Glaucome.net - Le glaucome sur COCNet - pages professionnellesGilles KRETZ

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